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Nell'800 d.C. Popoli è ricordata come l'antico borgo di Pagus Fabianus. Nel 1269 Carlo I d'Angiò diede Popoli come feudo aiCantelmo che lo tennero con il titolo ducale fino al 1749.

Popoli era un tempo chiamata la chiave dei tre Abruzzi, in quanto tappa obbligatoria tra il litorale e le zone interne, fra Firenze e Napoli, fra Roma, Bussi e la val Pescara fino al secondo dopoguerra.

Popoli era la più grande fortezza dei domini dei Cantelmo in Abruzzo, a guardia delle valli dell'Aterno, della valle del Sagittario e della valle del Pescara. Il feudo passò poi ai principi di Montemiletto (Leonardo di Tocco) fino al 1806, quando nel Regno di Napolivenne abolità la feudalità.

Durante la seconda guerra mondiale Popoli fu bombardata due volte dalla Royal Air Force, il 20 gennaio 1944 fu distrutto il ponte sul fiume Pescara sulla strada Roma-Pescara, poi il 22 marzo dello stesso anno fu distrutto il centro cittadino e molti abitanti furono uccisi.